Un nuevo enfoque mejora los resultados de la insuficiencia cardíaca en modelos animales

En 2020, la insuficiencia cardíaca afectará a 6,5 ​​millones de personas en los Estados Unidos y a 23 millones de personas en todo el mundo. A pesar de los avances recientes, la tasa de supervivencia a cinco años sigue siendo aproximadamente del 50%, lo que indica una necesidad urgente de nuevas perspectivas de tratamiento para esta enfermedad.

"Las terapias actuales no tratan directamente las células dañadas por la insuficiencia cardíaca. Nuestro objetivo era corregir los cambios metabólicos en las células de la enfermedad cardíaca que contribuyen a la insuficiencia orgánica", dijo Lilei Zhang, Ph.D., profesora asociada de genética humana molecular. y fisiología integrativa en Baylor y autor correspondiente, Facultad de Medicina.

Una de las características de la insuficiencia cardíaca es que las células enfermas expresan genes que difieren de las células cardíacas sanas.

"Vemos cambios en la expresión de genes que alteran el metabolismo del combustible cardíaco y la función mitocondrial", dijo Zhang. Las mitocondrias son estructuras dentro de las células que producen la energía que las células necesitan para funcionar.

El objetivo de los investigadores era cambiar la expresión genética en el corazón enfermo para que se volviera más saludable.

Trabajos anteriores han demostrado que los receptores relacionados con los estrógenos (ERR), específicamente ERR-alfa y ERR-gamma, son importantes en el metabolismo cardíaco en las células cardíacas de ratón; Están involucrados en la regulación del uso de combustibles celulares como los ácidos grasos y la glucosa, así como en la función mitocondrial que produce energía, la cual se ve alterada en la insuficiencia cardíaca.

Además, el análisis del miocardio humano mostró que la expresión de un conjunto de genes regulados por ERR-alfa disminuía colectivamente en la insuficiencia cardíaca humana. Estos hallazgos sugieren que promover la actividad de ERR puede mejorar el metabolismo cardíaco, deteniendo o revirtiendo así la progresión de la insuficiencia cardíaca. Un obstáculo fue la antigua creencia de que no se podía atacar a ERR-alfa.

Desarrollar las herramientas adecuadas

Zhang unió fuerzas con el Dr. Thomas Burris, MD, director del Departamento de Farmacodinámica de la Universidad de Florida y experto en el diseño de fármacos dirigidos a receptores como el ERR.

El equipo fue el primero en desarrollar dos agonistas de ERR estructuralmente distintos, SLU-PP-332 y SLU-PP-915, que interactúan con ERR para mediar los cambios deseados en los genes metabólicos. Esta nueva evidencia alienta a reconsiderar la idea de que estos receptores no pueden ser atacados.

Resultados alentadores

"Probamos los agonistas en un modelo animal que imita cómo la presión arterial alta provoca insuficiencia cardíaca en humanos", dijo Zhang.

En el llamado modelo de sobrecarga de presión, el corazón debe trabajar más para mantener el flujo sanguíneo. El esfuerzo adicional del corazón provoca cambios estructurales, el músculo cardíaco se agranda (hipertrofia) para trabajar contra la presión y luego falla. Este proceso ocurre en muchas personas con insuficiencia cardíaca.

Los resultados de los agonistas fueron muy alentadores. Los animales tratados con agonistas de ERR tuvieron agrandamiento del corazón durante la hipertensión, pero no un paro cardíaco".

"Por otro lado, los animales que no recibieron agonistas de ERR no lograron agrandamiento del corazón, como se esperaba", dijo Zhang. "Los agonistas proporcionan actividad cardíaca adicional para igualar la hipertrofia metabólicamente mejorada y proporcionar suficiente energía para prevenir la falla".

Estos resultados son importantes porque el conocimiento actual en este campo es que el corazón falla después de que se produce la hipertrofia.

Nuestros hallazgos en modelos animales sugieren que el corazón hipertrófico no está necesariamente destinado a fallar. Si mejoramos la función metabólica, se reduce el riesgo de fracaso", afirmó Zhang.

"Estos hallazgos nos alientan a realizar futuros ensayos clínicos para determinar el valor de los agonistas de ERR para prolongar la supervivencia en personas con esta enfermedad, particularmente aquellos con hipertrofia cardíaca".

Conoce todos los detalles de este estudio en la revista La circulación sanguínea.

Wei Xu, Cyril Billon, Hui Li, Andrea Wilderman, Lei Qi, Andrea Graves, Gernie Rae Dela Cruz Rideb, Yuanbiao Zhao, Matthew Hayes, Keyang Yu, McKenna Losby, Carissa C. Hampton, Christiana M. Adeyemi, Seok Jae Hong, Eleni Nasiotis, Chen Fu, Tae Gyu Oh, Weiwei Fan, Michael Downs, Ryan D. Welch, Ronald M. Evans, Aleksandar Milosavljevic, John K. Walker, Brian C. Jensen y Liming Pei también contribuyeron a esto contribuyó al trabajo. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, St. Louis University of Health Sciences and Pharmacy, Washington University School of Medicine en St. Louis, University of North Carolina, University Hospitals of Cleveland Center, Salk Instituto de Investigaciones Biológicas, Instituto Médico Howard Hughes, Blackburn College, Hospital Infantil de Filadelfia, Universidad de Pensilvania.

Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01 HL143067, R01 HL150589, R21 HL165270, R43 HL160236 y DK111495.

Anna María Rodríguez, Ph.D.

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